سرطان پروستات با خطر مطلوب در مقابل نامطلوب: مروری بر سیستم طبقه بندی جدید و تأثیر آن بر توصیه های درمانی

جمعیت بیماران مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط، یک گروه بزرگ و ناهمگن با پیش آگهی‌های بسیار متغیر است که تلاش‌ها برای توسعه توصیه‌های درمانی استاندارد را با چالش مواجه می‌کند.

جمعیت بیماران مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط، یک گروه بزرگ و ناهمگن با پیش آگهی‌های بسیار متغیر است که تلاش‌ها برای توسعه توصیه‌های درمانی استاندارد را با چالش مواجه می‌کند. سیستم‌های طبقه‌بندی جدیدی پیشنهاد شده‌اند که دستورالعمل‌های شبکه ملی جامع سرطان موجود را اصلاح می‌کنند و مردان مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط را به زیرگروه‌های مطلوب و نامطلوب تقسیم می‌کنند. این بررسی به بررسی چشم‌انداز در حال تغییر سرطان پروستات با خطر متوسط و تأثیرات روی تصمیم‌های درمانی که ممکن است از این طبقه‌بندی جدید منتج شود، می‌پردازد. ادبیات شواهدی را ارائه می دهد که مردان مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط مطلوب، دارای میزان مرگ و میر خاص سرطان پروستات و نرخ مرگ و میر ناشی از همه علل مشابه با نرخ در بیماران مبتلا به سرطان پروستات کم خطر هستند و بنابراین ممکن است کاندیدای نظارت فعال، تشعشعات افزایش یافته با دوز باشند. درمان بدون درمان کوتاه مدت محرومیت از آندروژن (ADT)، یا جالب اینکه، پرتودرمانی با دوز استاندارد به همراه ADT کوتاه مدت. برعکس، بیماران مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط نامطلوب، میزان مرگ و میر خاص سرطان پروستات و نرخ مرگ و میر ناشی از همه علل مشابه با نرخ در بیماران مبتلا به سرطان پروستات پرخطر دارند. این بیماران کاندید نظارت فعال نیستند و ممکن است در واقع به جای 4 تا 6 ماه ADT، علاوه بر پرتودرمانی با دوز استاندارد یا افزایش دوز، به ADT طولانی مدت نیاز داشته باشند.

مقدمه

در سال 2015 ، حدود 220. 800 مورد جدید سرطان پروستات در ایالات متحده تشخیص داده شد. [1]این رقم قابل توجه است زیرا مرگ و میر خاص سرطان پروستات (PCSM) هنوز دومین علت اصلی مرگ انکولوژیک در ایالات متحده است. [1]با توجه به شیوع بالا و رفتار بالینی ناهمگن سرطان پروستات ، پزشکان باید تومورهای تحتانی را از آنهایی که پرخاشگرتر هستند ، متمایز کنند. عدم تمایز می تواند منجر به بیش از حد بیماران مبتلا به بیماری بی پروا و تحمل تومورهای تهاجمی شود. یک سیستم طبقه بندی سیستم طبقه بندی ریسک ملی سرطان جامع (NCCN) ، [5] است که مردان را به گروه های بسیار کم ، کم ، متوسط ، بالا و بسیار پرخطر طبقه بندی می کند. گروه ریسکی که به بیمار اختصاص داده شده است از نظر بالینی معنی دار است زیرا روشهای مختلف درمانی بر اساس دسته ریسک توصیه می شود.

سیستم NCCN سرطان پروستات در معرض خطر متوسط را حداقل یکی از ویژگی های زیر تعریف می کند:

• مرحله تومور بالینی T2B یا T2C.

• نمره گلیسون (GS) از 7.

• آنتی ژن خاص پروستات (PSA) سطح 10-20 نانوگرم در میلی لیتر.

تعاریف دیگر بیماری در معرض خطر نیز پیشنهاد شده است. [6-8]

سرطان پروستات در معرض خطر میانی بزرگترین گروه های خطر را نشان می دهد و از جمعیت ناهمگن بیماران مبتلا به پیش آگهی متغیر تشکیل شده است. این ناهمگونی برای هر دو پزشک در حال تهیه توصیه های درمانی و بیمارانی که در نهایت یک روش درمانی خاص را انتخاب می کنند ، یک چالش را ایجاد می کند. بیماران در گروه در معرض خطر متوسط طیف گسترده ای از عود PCSM و بیوشیمیایی یا بالینی (دامنه ، 2 ٪ تا 70 ٪) را پس از درمان با پروستاتکتومی رادیکال ، پرتودرمانی پرتوهای خارجی (EBRT) یا براکی تراپی تجربه می کنند. [6،9]

به منظور درک بهتر این گروه ریسک ، سیستم های طبقه بندی جدید پیشنهاد شده است که به کاهش ناهمگونی آن با تقسیم مردان با سرطان پروستات در معرض خطر متوسط به زیر گروه های "مطلوب" و "نامطلوب" کمک می کند. در این بررسی ، چشم انداز در حال تغییر سرطان پروستات در معرض خطر متوسط و تأثیرات تصمیمات درمانی که ممکن است ناشی از طبقه بندی های جدید باشد ، بررسی خواهد شد. لازم به ذکر است که بررسی دقیق نقش براکی تراپی در سرطان پروستات در معرض خطر متوسط و فراتر از محدوده این بررسی است.

مطلوب vs نامطلوب سرطان پروستات در معرض خطر متوسط

گروه های خطر D'Amico ، [6] که در ابتدا در سال 1998 منتشر شد ، برای طبقه بندی بیماران با توجه به احتمال بقا عود بیوشیمیایی پس از پروستاتکتومی رادیکال یا رادیوتراپی طراحی شد. دستورالعمل های فعلی NCCN اصلاح جزئی از این سیستم طبقه بندی است. با این حال ، در سال 2005 یک کنفرانس بین المللی آسیب شناسی اورولوژیکی به منظور دستیابی به اجماع در مورد درجه بندی سرطان پروستات برگزار شد. بیانیه اجماع در سال 2005 ، [10] منتشر شد و در نتیجه اتخاذ این سیستم درجه بندی جدید ، گزارش بیماری الگوی ثانویه گلیسون درجه 4 شیوع تر شد. چندین محقق در مورد مشاهده خود در مورد مهاجرت درجه از GS 3+3 به GS 3+4 گزارش داده اند (نشان دهنده بیماری الگوی اولیه 3 اما با مقدار کمتری از الگوی 4). [11-14] این مهاجرت درجه می تواند باعث تعدادی از مردان شودچه کسی قبلاً به عنوان کم خطر طبقه بندی می شد که به دلیل GS خود به گروه ریسک میانی NCCN اختصاص داده می شود و از این طریق پیش آگهی هر دو گروه (اثر Will Rogers) را بهبود می بخشد. بنابراین ، فرض شده است که برخی از مردان مبتلا به سرطان پروستات در معرض خطر متوسط GS 3+4 ممکن است خطر کم PCSM و میزان بالاتر بقای کلی (OS) داشته باشند ، مشابه آنچه در بیماران مبتلا به سرطان پروستات کم خطر مشاهده می شود.[15]

از نظر تاریخی ، مدل های پیش بینی خطر سرطان پروستات و مطالعات مشاهده ای که برای GS تنظیم شده اند ، فقط از کل GS استفاده می کنند. پیش آگهی نسبت به تومورهای GS 4+3. [18-23] در سال 2009 ، استارک و همکارانش تحقیقات خود را منتشر کردند ، که بر اساس سه بررسی استاندارد پاتولوژیست های پاتولوژیست از 693 نمونه پروستاتکتومی و 119 نمونه بیوپسی به منظور اختصاص گلسون اولیه و ثانویه انجام شد. الگوها. [24]محققان 20 سال داده های پیگیری را در مورد این بیماران جمع آوری کردند. آنها دریافتند که بیماران پروستاتکتومی با GS استاندارد 4+3 3. 1 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به GS 3+4 (95 ٪ CI ، 1. 1-8. 6) به سرطان پروستات کشنده مبتلا بودند. آنها همچنین میزان مرگ و میر سرطان خام را در هر 1000 سال از 10. 8 برای بیماری GS 3+4 و 45. 2 برای GS 4+3 گزارش دادند.

ریس و همکارانش ناهمگونی گروه‌های خطر سرطان پروستات NCCN را با بررسی اینکه آیا نتایج بیمارانی که تحت عمل جراحی رادیکال پروستاتکتومی قرار گرفته‌اند، در بین بیمارانی که در همان گروه در معرض خطر قرار گرفته‌اند، متفاوت است، بسته به اینکه کدام معیار خطر وجود دارد، تجزیه و تحلیل کردند.[25]در گروه مردانی که مورد مطالعه قرار گرفتند، 4164 نفر مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط بودند. در این گروه، نرخ بقای بدون عود بیوشیمیایی با توجه به تعداد عوامل خطر موجود به طور قابل توجهی متفاوت بود. برای بیماران با یک عامل خطر متوسط، بقای 5 ساله بدون عود بیوشیمیایی 83. 0 درصد بود، در مقایسه با 64. 3 درصد برای مردان با دو عامل خطر و 45. 9 درصد برای افراد دارای سه عامل خطر (P< .01). There was no significant difference in biochemical recurrence–free survival between low-risk men and those classified as intermediate-risk because of clinical stage. Similarly, the biochemical recurrence–free survival was similar between intermediate-risk men and those classified as high-risk because of their clinical stage.

در سال 2012، زومستگ و زلفسکی تغییرات پیش آگهی را در سرطان پروستات با خطر متوسط مطالعه کردند، همانطور که توسط دو بیمار با بیماری با خطر متوسط نشان داده شده است.[26]اولین مورد، مردی 85 ساله با سرطان پروستات T1c در مرحله بالینی، GS 3+4=7 در 1 از 12 هسته بیوپسی و سطح PSA 3. 0 نانوگرم در میلی لیتر بود. دوم مردی 45 ساله با مرحله بالینی سرطان پروستات T2c، GS 4+3=7 در 12 هسته از 12 هسته، و سطح PSA 19 نانوگرم در میلی لیتر بود. با استفاده از نوموگرام پیش آگهی مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering، [27] آنها دریافتند که این مرد 85 ساله 82 درصد احتمال بقای بدون عود بیوشیمیایی در 10 سال پس از EBRT به تنهایی دارد، در مقایسه با احتمال 40 درصد بیوشیمیایی. زنده ماندن بدون عود برای مرد 45 ساله که تنها با EBRT نیز درمان شده است. نویسندگان استدلال کردند که یک الگوریتم درمانی یک‌اندازه بر اساس طبقه‌بندی ریسک ممکن است مناسب‌ترین رویکرد نباشد. با در نظر گرفتن این ناهمگونی، آنها بیماران با خطر متوسط را بر اساس ویژگی های بالینی آنها به زیر گروه های مطلوب و نامطلوب دسته بندی کردند (جدول 1). بیماران مطلوب کسانی بودند که همه موارد زیر را داشتند:

• فقط یک عامل خطر متوسط (براساس طرح طبقه بندی NCCN).

• GS 3+4=7 یا کمتر.

• کمتر از 50 درصد از هسته های بیوپسی برای سرطان مثبت هستند.

کسانی که به عنوان نامطلوب طبقه بندی می شوند می توانند یکی از موارد زیر را داشته باشند:

• بیش از یک عامل خطر متوسط.

• بیش از 50 درصد هسته های بیوپسی مثبت.[28]

علاوه بر این، زومستگ و زلفسکی یک استراتژی درمانی سازگار با ریسک را بر اساس تفسیر خود از داده‌های موجود برای این بیماران با خطر متوسط پیشنهاد کردند. آنها پیشنهاد کردند که پرتودرمانی با افزایش دوز (DERT) به تنهایی ممکن است درمان کافی برای بیماران مبتلا به بیماری با خطر متوسط (FIR) باشد. با این حال، آنها پیشنهاد کردند که DERT همراه با 4 تا 6 ماه درمان محرومیت از آندروژن (ADT) باید به عنوان مراقبت استاندارد برای مردان مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط (UIR) در نظر گرفته شود. در نهایت، آنها بیان کردند که افزودن ADT کوتاه مدت برای بیماران با ویژگی های نامطلوب می تواند بر اساس برون یابی داده های کارآزمایی های EBRT در نظر گرفته شود.

اعتبار سنجی این سیستم طبقه بندی جدید

به منظور اعتبار سیستم طبقه بندی جدید، همان نویسندگان به طور گذشته نگر 1024 مرد مبتلا به سرطان پروستات با خطر متوسط را که تحت DERT قطعی قرار گرفتند، که به عنوان ≥ 81 گری تعریف شده بود، بررسی کردند.[29]آنها بقای بدون عود بیوشیمیایی، بروز متاستازهای دوردست و PCSM را در بیماران طبقه بندی شده به عنوان FIR یا UIR ارزیابی کردند. آنها همچنین اثر ADT را بر نقاط پایانی فوق الذکر بررسی کردند. محققان گزارش کردند که الگوی اولیه گلیسون 4 (نسبت خطر [HR]، 3. 26؛ P< .0001), percent positive biopsy cores ≥ 50% (HR, 2.72; P = .0007), and multiple intermediate-risk factors (HR, 2.20; P = .008) were all significant predictors of increased distant metastasis in multivariate analyses. Primary Gleason pattern 4 (HR, 5.23; P < .0001) and percent positive biopsy cores ≥ 50% (HR, 4.08; P = .002) both independently predicted an increased PCSM. They also reported that men with UIR disease had inferior biochemical recurrence–free survival (HR, 2.37; P < .0001), distant metastasis (HR, 4.34; P = .0003), and PCSM (HR, 7.39; P = .007) compared with those with FIR disease, despite the fact that UIR patients were more likely to receive ADT (Table 2). Interestingly, they also found no difference in outcome between FIR patients and 511 low-risk patients treated with radiation doses of at least 81 Gy in terms of biochemical recurrence–free survival ( P = .142), distant metastasis ( P = .693), or PCSM ( P = .697).

هنگام بررسی اثر ADT بر این دو گروه از بیماران، آنها دریافتند که بیماران مبتلا به سرطان پروستات FIR طولانی شدن قابل توجهی از بقای 8 ساله بدون عود بیوشیمیایی با ADT (93. 6٪ در مقابل 80. 9٪؛ P = 0. 001) داشتند، اما هیچتفاوت معنی داری در متاستاز دور 8 ساله (0٪ در مقابل 3. 3٪؛ P = 0. 125) یا PCSM 8 ساله (0٪ در مقابل 1. 3٪؛ P = 0. 450). در مقابل، ADT برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات UIR به طور قابل توجهی بقای 8 ساله بدون عود بیوشیمیایی (75. 1٪ در مقابل 65. 3٪؛ 0. 002 = P)، متاستاز دور (6. 4٪ در مقابل 10. 6٪؛ P = 0. 045) و PCSM را بهبود بخشید.(2. 2٪ در مقابل 7. 2٪؛ P = 0. 013). نویسندگان همچنین دریافتند که بیماران با عوامل خطر نامطلوب متعدد، بقای 8 ساله بدون عود بیوشیمیایی را به طور قابل توجهی کاهش داده اند (60. 3٪ در مقابل 73. 7٪؛ 0. 001 = P) و افزایش نارسایی موضعی (24. 2٪ در مقابل 9. 7٪؛ P = 0. 024). متاستاز دوردست (22. 9% در مقابل 5. 2%؛ P< .001), and PCSM (10.5% vs 2.7%; P < .001) compared with those with only one unfavorable risk factor. Lastly, they found no significant difference in outcome between intermediate-risk patients with multiple unfavorable risk factors and 582 high-risk patients treated with EBRT doses of at least 81 Gy along with long-term ADT-in terms of biochemical recurrence–free survival ( P = .198), distant metastasis ( P = .523), or PCSM ( P = .738).

بر اساس این نتایج ، نویسندگان نتیجه گرفتند که در دوره دوز ، سرطان پروستات در معرض خطر متوسط یک بیماری ناهمگن است که باید در گروه های مطلوب و نامطلوب طبقه بندی شود. آنها نشان دادند که این زیر گروه های خطر پیش آگهی های قابل توجهی متفاوت دارند ، با این که سرطان پروستات UIR دارای افزایش 2. 4 برابر در عود بیوشیمیایی ، افزایش 4. 3 برابر در متاستاز دوردست و افزایش 7. 4 برابر PCSM است ، با وجود اینکه بیماران UIR دو برابر بیشتر از این هستند. برای دریافت ADT به عنوان بخشی از درمان آنها. آنها حذف ADT کوتاه مدت را به عنوان گزینه بالقوه برای بیماران مبتلا به بیماری FIR تحت DERT ، به ویژه مردان مسن یا بیماران مبتلا به بیماری قلبی ، [30،31] پیشنهاد کردند ، اما خاطرنشان کردند که این پیشنهاد باید در آزمایشات آینده نگر بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. نویسندگان اظهار داشتند که بیماران مبتلا به عوامل UIR متعدد ممکن است با رژیم مشابه با مواردی که در بیماران مبتلا به بیماری پرخطر استفاده می شود ، از جمله ADT طولانی مدت درمان شوند. با این حال ، بیماران با تنها یک عامل خطر نامطلوب تنها ممکن است یک گروهی را تشکیل دهند که می تواند به طور مؤثر با ADT کوتاه مدت و DERT درمان شود. در حالی که داده های زومستگ و زلفسکی امیدوار کننده هستند ، یادآوری این نکته حائز اهمیت است که این مطالعه از نظر ماهیت گذشته نگر بوده است. بنابراین پیشنهادات نویسندگان باید با احتیاط مشاهده شود.

مرگ و میر سرطان پروستات

کین و همکارانش [32] از داده های یک کارآزمایی تصادفی آینده نگر برای ارزیابی بهتر نتایج طولانی مدت مردان مبتلا به سرطان پروستات در معرض خطر متوسط استفاده کردند. نویسندگان از تعاریف زومستگ از بیماری نامطلوب و مطلوب استفاده کردند. [29]آنها همچنین بیماران UIR را در این کارآزمایی با مردانی که مبتلا به سرطان پروستات پرخطر بودند ، مقایسه کردند و خطر PCSM را در تجزیه و تحلیل ریسک رقیب ، تنظیم سن ، همبودی و درمان ارزیابی کردند. این کارآزمایی آینده نگر ، بیماران را به سمت پرتودرمانی 3 بعدی (3D) (3DCRT) تا 70 GY با یا بدون 6 ماه ADT (شناسه بالینی: NCT00116220) تصادفی کرد. پیگیری متوسط 14. 3 سال بود. به دلیل سرطان پروستات در گروه FIR کشته شد. در مقایسه با گروه UIR در مردان مبتلا به سرطان پروستات پرخطر افزایش یافته است ، اما تفاوت معنی دار نبود (HR ، 1. 59 [95 ٪ CI ، 0. 66-3. 83] ؛ P = 0. 30) پس از تنظیم سن، بازوی درمانی تصادفی و همبودی. برآورد 15 ساله PCSM 20. 05 ٪ (95 ٪ CI ، 8. 98 ٪ -34. 26 ٪) ، 13. 10 ٪ (95 ٪ CI ، 6. 96 ٪ -21. 21 ٪) و 0 ٪ (95 ٪ CI ، 0 ٪ -0 ٪))برای بیمارانی که به ترتیب سرطان پرخطر ، UIR و FIR پروستات داشتند (به جدول 2 مراجعه کنید). با توجه به اینکه مردان مبتلا به سرطان پروستات UIR دارای PCSM شبیه به مردان مبتلا به سرطان پروستات پرخطر هستند ، نویسندگان فرض کردند که برخی از بیماران UIR ممکن است سرطان پروستات غیردولتی را با GS از 8 تا 10 به خود اختصاص دهند و ممکن است به طور بالقوه از مرحله اضافی با یک بهره مند شونداسکن تصویربرداری رزونانس مغناطیسی چند قطبی (MRI) و بیوپسی هدفمند برای حاکمیت این امر به عنوان و همچنین از ADT بلند مدت بهره مند می شود. آنها خاطرنشان كردند كه این امر به ویژه در بیماران مبتلا به UIR با درصد هسته های بیوپسی مثبت 50 ٪ و/یا عوامل چند خطر متوسط وجود دارد. آنها همچنین پیشنهاد کردند که مردان مبتلا به سرطان پروستات FIR علاوه بر پرتودرمانی (RT) ممکن است به ADT احتیاج نداشته باشند ، و آنچه را که زومستگ و همکارانش در تجزیه و تحلیل خود پیشنهاد کرده اند ، تکرار می کنند. جالب اینجاست که نویسندگان همچنین اظهار داشتند که نظارت فعال (AS) ممکن است گزینه مناسبی برای مردانی باشد که مبتلا به سرطان پروستات FIR و بیماری های شدید هستند ، اما آنها خاطرنشان کردند که این امر نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

برای بیان این موضوع

جیمز بی. یو ، MD ، دانشکده پزشکی MHS ییل New Haven ، کانکتیکات که آیا ADT را برای بیماری در معرض خطر میانی قرار می دهد: تصمیم گیری بیشتر از داده های مربوط به انگیزه برای بررسی رادیوتراپی به تنهایی (بدون درمان محرومیت آندروژن [ADT]) برای تصمیم گیری است. بیماری در معرض خطر متوسط ، البته در اولویت بیمار نهفته است. به نظر من ADT بسیار دشوارتر و آزار دهنده است از آنچه معمولاً توسط سمیت پزشک به تصویر کشیده شده است ، و نشان داده شده است که با پشیمانی بیمار در مورد تصمیم آنها برای تحت درمان با سرطان پروستات همراه است. خستگی ، گرگرفتگی ، افزایش وزن و از دست دادن میل جنسی و قدرت تنها معدودی از عوارض جانبی است که در کلینیک من به من گزارش شده است. این عوارض جانبی ممکن است به سطح سمیت "درجه 3" نرسد ، اما آنها انواع عوارض جانبی هستند که هنوز هم به شدت در ذهن بیماران من-حتی در هنگام "کوتاه مدت" وزن دارند. پیشرفت در تکنیک های بیوپسی و زیست شناسی مولکولی ممکن است به سردرگمی اضافه شود حتی پس از پرتودرمانی گروه انکولوژی 0815 و محافظت از آزمایشات گزارش می شود ، بحث و جدال ادامه خواهد یافت زیرا ما با نحوه ترکیب اطلاعات از بیوپسی های هدفمند پروستات و همچنین پیشرفت در طبقه بندی مولکولی ادامه می دهیم. سرطان پروستات. اگر یافته ای از بیش از 50 ٪ هسته های بیوپسی مثبت پیش آگهی بیماری نامطلوب متوسط در معرض خطر (UIR) با بیوپسی استاندارد باشد ، چگونه می توان درصد مثبت بودن یک بیوپسی تصویربرداری با تصویربرداری با طراحی مغناطیسی را ارزیابی کرد؟اگر در غیر این صورت سرطان پروستات UIR دارای نشانگرهای مولکولی از پاسخ رادیوتراپی خوب است ، آیا باید ADT حذف شود؟همیشه نیاز به درج مقادیر فزاینده ای از داده ها خواهد بود (خوشبختانه ، ما بررسی های بسیار خوبی مانند این را برای کمک به آنها خواهیم داشت) و نیاز به تصمیم گیری مشترک بر اساس نیازها ، امیدها و ترس های بیمار.

ADT برای سرطان پروستات در معرض خطر متوسط

ADT همراه با EBRT، به جای EBRT به تنهایی، به یک گزینه درمانی استاندارد برای بیماران مبتلا به بیماری با خطر متوسط تبدیل شده است، بر اساس مطالعات تصادفی آینده نگر متعدد که نتایج بهبود یافته را با افزودن ADT به پرتوهای با دوز معمولی نشان می دهد (65).-70 گری).[30،33،34] با این حال، از زمان تکمیل این مطالعات، RT تعدیل‌شده با شدت (IMRT) و درمان با هدایت تصویر، دقت و صحت EBRT را بهبود بخشیده است. علاوه بر این، کارآزمایی‌های تصادفی‌شده آینده‌نگر وجود دارد که بهبود بقای بدون عود بیوشیمیایی را با افزایش دوز به 76-79. 2 گری نشان داده‌اند، و این دوزهای بالاتر در حال حاضر استاندارد فعلی مراقبت هستند. تعدادی از سمیت ها، از جمله افزایش خطر بیماری های قلبی عروقی، دیس لیپیدمی، چاقی، اختلال نعوظ، و پوکی استخوان. [31،37-39] بنابراین، در دوران افزایش دوز، مزایای ADT در سرطان پروستات با خطر متوسط کمتر است. روشن

Zapatero و همکاران [40] اخیراً داده‌هایی را از یک کارآزمایی تصادفی‌شده فاز III منتشر کردند که مدت زمان ADT را در بیماران با خطر متوسط و بالا تحت درمان با DERT بررسی کرد. صد و هفتاد و هشت بیمار (81 با خطر متوسط) به طور تصادفی برای دریافت ADT کوتاه مدت و 177 (85 با خطر متوسط) برای دریافت طولانی مدت ADT قرار گرفتند. نویسندگان بهبودهای آماری قابل توجهی را در بقای 5 ساله بدون عود بیوشیمیایی، OS 5 ساله (009/0 = P) و بقای 5 ساله بدون متاستاز (01/0 = P) یافتند که به نفع بازوی طولانی مدت ADT است. با این حال، تجزیه و تحلیل زیرمجموعه برنامه ریزی شده آنها نشان داد که این مزایا تا حد زیادی در بیماران پرخطر بود، بدون هیچ پیشرفت آماری قابل توجهی در نتایج در بیماران با خطر متوسط. نویسندگان بیماران با خطر متوسط را طبقه بندی نکردند، اما اذعان داشتند که با پیگیری طولانی تر، امیدوار بودند این کار را انجام دهند تا بهتر روشن شود که آیا بیماران با خطر متوسط از ADT طولانی مدت در دوره افزایش دوز سود می برند یا خیر.

برای پرداختن به سهم نسبی RT و ADT با دوز بالاتر، کسل و همکاران [41] بیماران با خطر متوسط را بر اساس خطر عود بیماری زمانی که تنها با RT درمان می‌شوند، طبقه‌بندی کردند و سپس مزایای افزودن ADT را در هر یک از گروه‌های متوسط تعیین کردند. زیر مجموعه های ریسکسه گروه از مردان در این مطالعه به صورت گذشته نگر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند، از جمله 326 بیمار با خطر متوسط که تنها با RT درمان شدند، 218 بیمار با خطر متوسط تحت درمان با RT و ≤ 6 ماه ADT، و 274 بیمار کم خطر که با RT قطعی درمان شدند. همه بیماران با IMRT یا 3DCRT به 75. 6-78 گری درمان شدند. میانگین پیگیری 58 ماه بود. تجزیه و تحلیل پارتیشن بندی بازگشتی انجام شد، و بیماران با خطر متوسطی که تنها با RT درمان شده بودند به سه گروه پیش آگهی تقسیم شدند: 188 بیمار مطلوب (GS 6، ≤ T2b؛ یا GS از 3+4، ≤ T1c). 71 بیمار حاشیه ای (GS 3+4، T2a/b)؛و 68 بیمار نامطلوب (GS بیماری 4+3 یا T2c) (جدول 1 را ببینید). لازم به ذکر است که این سیستم طبقه بندی با زومستگ و همکاران متفاوت است.[29]زیرمجموعه مطلوب به عنوان گروه مرجع استفاده شد (HR، 1. 0)، و HRs برای گروه های حاشیه ای و نامطلوب به ترتیب 2. 1 و 4. 6 بود. در میان زیرمجموعه‌های با خطر متوسط که تنها با RT درمان شدند، آزادی از شکست (FFF) در 5 سال 94٪ برای گروه مطلوب، 91٪ برای گروه حاشیه، و 74٪ برای گروه نامطلوب بود (0002/0 = P). هنگامی که به تأثیر ADT نگاه می کنیم، نویسندگان دریافتند که در زیر مجموعه نامطلوب، FFF در 5 سال با RT به تنهایی 74٪ بود در مقایسه با 94٪ برای کسانی که با RT و ADT درمان شدند (0049/0 = P). برای بیماران در زیر مجموعه حاشیه، FFF در 5 سال با RT به تنهایی 91٪ بود، در مقایسه با 100٪ برای کسانی که درمان ترکیبی دریافت کردند (0. 076 = P). زیرمجموعه مطلوب چه با RT یا RT به علاوه ADT درمان شود نتایج تقریباً یکسانی داشت (FFF در 5 سال، 94٪ و 95٪، P = 0. 8546). آنها همچنین دریافتند که بیماران در زیرگروه مطلوب که تنها با RT درمان می‌شوند، در 5 سال FFF داشتند که نزدیک به گروه مشابهی از بیماران کم خطر بود که تنها با RT درمان می‌شدند (94% در مقابل 98%؛ 0. 0596 = P).. بنابراین، نویسندگان به این نتیجه رسیدند که مردان مبتلا به سرطان پروستات FIR ممکن است در ترکیب با DERT از ADT سود نبرند. FFF آنها تقریباً به خوبی بیماران مبتلا به بیماری کم خطر در این تجزیه و تحلیل گذشته نگر بود. با این حال، در مردان مبتلا به بیماری GS 4+3 یا T2c، افزودن ADT به DERT باعث بهبود FFF شد.

آیا ADT می تواند افزایش دوز را جبران کند؟

To better identify which patients would benefit from ADT, Stoyanova and colleagues[42] developed prediction tools to assist physicians and patients in estimating the potential gains in biochemical control from adding ADT to DERT or standard-dose RT (SDRT; 65–70 Gy). The authors examined 3,215 low-risk, intermediate-risk, and high-risk patients with clinically localized prostate cancer who received definitive EBRT with or without ADT. Two nomograms (one with ADT and one without ADT) were created in order to develop these prediction tools. The authors found that their nomograms accurately predicted the probability of biochemical failure at 8 years after RT. The model included the percentage of tumor cells with a Gleason pattern of 4 or 5,[43] the positive percentage of biopsy cores, the pretreatment PSA level, ADT duration, and RT dose as continuous covariates. T-stage was used as a categorical variable, and GS was used as a categorical variable in the no-ADT nomogram and as a continuous variable in the ADT nomogram. The authors provided examples in order to teach clinicians and patients how to use their nomograms. For instance, a patient with a T1/T2 tumor, GS of 7, pretreatment PSA level of 10 ng/mL, 5% of cells with a Gleason pattern of 4 or 5, and a positive percentage of biopsy of 10% would be expected to experience a reduction in the 8-year risk of biochemical failure from 40% to 35% if his RT dose were increased from 70 Gy to 80 Gy. However, adding 6 months of ADT would reduce the biochemical failure rate to 20% for 70 Gy and to 18% for 80 Gy. The authors concluded that the data from these nomograms suggested that, with regard to reducing biochemical failure, the gains were far greater when ADT was added than when the RT dose was increased from 70 Gy to 80 Gy. After applying the nomogram to hypothetical patients, they observed that for most patients, short-term (≤ 6 months) to intermediate-term (from >6 ماه تا< 2 years) ADT would be favored over extending ADT to 2 years or more.

مطالعه سرطان پروستات III افزودن ADT به SDRT و DERT در بیماران در معرض خطر متوسط را بررسی کرد (شناسه کلینیکی . gov: NCT00223145). نتایج اولیه این آزمایش اکنون به صورت انتزاعی منتشر شده است. [44]در کل 600 بیمار ثبت نام کردند. سرطان پروستات در معرض خطر متوسط به عنوان بیماری T1/T2 ، GS ≤ 6 ، سطح PSA 10-20 نانوگرم در میلی لیتر تعریف شد. یا بیماری T1/T2 ، GS 7 ، سطح PSA ≤ 20 نانوگرم در میلی لیتر. بیماران به طور تصادفی به یکی از سه بازوی اختصاص داده شدند: 6 ماه ADT به علاوه 70 GY به پروستات (بازوی 1) ، 6 ماه ADT به علاوه 76 GY (بازوی 2) یا 76 GY (بازوی 3). ADT به مدت 6 ماه از Bicalutamide و Goserelin تشکیل شد. RT با استفاده از یک تکنیک کنفورماسی سه بعدی تحویل داده شد و 4 ماه پس از آغاز ADT آغاز شد. پیگیری متوسط 6. 75 سال بود. نقاط پایانی اولیه نارسایی بیوشیمیایی و بقای عاری از بیماری (DFS) بود. نقاط پایانی ثانویه شامل سیستم عامل و همچنین سمیت های مربوط به هورمونی و پرتودرمانی بود. شکست بیوشیمیایی به عنوان 2 نانوگرم در میلی لیتر بالاتر از PSA Nadir تعریف شد.

دویست بیمار در هر سه بازوی ثبت نام کردند. نرخ شکست بیوشیمیایی 5 ساله به ترتیب 7. 1 ٪ ، 2. 2 ٪ و 8 /13 ٪ برای اسلحه 1 ، 2 و 3 بود. نرخ خرابی بیوشیمیایی 10 ساله به ترتیب 6 /21 ٪ ، 6 /21 ٪ و 8 /32 ٪ برای اسلحه 1 ، 2 و 3 بود. تفاوت معنی داری در میزان نارسایی بیوشیمیایی در 5 و 10 سال بین بازوهای 1 و 3 (024/0 = p ؛ 023/0 = p) و بین بازوهای 2 و 3 مشاهده شد (P< .001; P = .002). However, no significant differences at 5 or 10 years were observed between arms 1 and 2. The 5-year DFS rates for the three arms were 92.9%, 97.2%, and 85.7%, respectively; the 10-year DFS rates for the three arms were 78.4%, 78.4%, and 66.7%, respectively (see Table 2). Significant differences in DFS were observed at 5 and 10 years between arms 1 and 3 ( P = .016; P = .016) and between arms 2 and 3 ( P < .001; P = .001). However, DFS differences between arms 1 and 2 were not significant. There were 137 patients who died (22.8%), but only 8 deaths (1.3%) were attributed to prostate cancer. The 5-year OS rates for the three arms were 90.5%, 93.7%, and 91.0%, respectively; the 10-year OS rates for the three arms were 63.3%, 72.2%, and 74.7%, respectively. There was no statistical difference in OS among the three treatment arms.

نظارت فعال

همانطور که یک رویکرد مناسب برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات بسیار خطرناک یا کم خطر ، حتی در افرادی که امید به زندگی حداقل 10 سال دارند ، بر اساس دستورالعمل های فعلی NCCN است. [5]همانطور که شامل نظارت بر روند سرطان پروستات است ، با این انتظار که در صورت پیشرفت سرطان ، درمان درمانی آغاز شود. [45،46] با توجهدسته ریسک ، همانطور که ممکن است گزینه اولیه مناسب برای مردان مبتلا به سرطان پروستات FIR باشد.

تا به امروز ، هیچ داده تصادفی در مقایسه با درمان محلی قطعی در سرطان پروستات در معرض خطر متوسط منتشر نشده است. با این حال ، تعدادی از مطالعات فاز II آینده نگر [47-50] شامل بیماران مبتلا به بیماری در معرض خطر متوسط است. یکی از بزرگترین و اخیراً به روز شده آزمایشات فاز دوم توسط کلوتز و همکاران انجام شد. [51]نتایج اصلی اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان ، سیستم عامل ، بقای خاص بیماری ، میزان درمان و میزان نارسایی PSA بود. در سال 2015 ، نویسندگان 993 بیمار را مجدداً مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند. بیست و یک درصد از بیماران مبتلا به سرطان پروستات در معرض خطر متوسط و 132 بیماری GS 3+4 بودند. صد چهل و نه از بیماران (15 ٪) درگذشت و 844 نفر هنوز در زمان بروزرسانی زنده بودند. 15 مرگ و میر ناشی از سرطان پروستات (1. 5 ٪) وجود داشت. میزان بقای علت خاص 10 ساله و 15 ساله به ترتیب 98. 1 ٪ و 94. 3 ٪ بود ، حتی با 21 ٪ از بیماران مبتلا به بیماری در معرض خطر متوسط. با توجه به این مرگ و میر 15 ساله سرطان پروستات ، نویسندگان نتیجه گرفتند که مردان پیرتر از 70 سالگی با سرطان پروستات در معرض خطر متوسط ممکن است نامزد AS باشند. در حالی که این داده ها امیدوار کننده هستند ، ما در انتظار نتایج حاصل از کارآزمایی تصادفی مرحله III UK محافظت می کنیم (شناسه ClinicalTrials. gov: NCT02044172) ، [52] که در مقایسه با درمان محلی قطعی است ، و شامل مردان مبتلا به سرطان پروستات FIR است.

نتیجه گیری و دستورالعمل های آینده

سیستم های طبقه بندی ریسک برای سرطان پروستات برای توصیف بار بیماری برای یک بیمار خاص و کمک به راهنمایی توصیه های درمانی مناسب است. با این حال ، در دسته های ریسک جمعیت ناهمگن بیمار هستند که به جای یک رویکرد یک اندازه متناسب ، ممکن است از درمان متناسب تر بهره مند شوند. این امر به ویژه در مورد گروه ریسک میانی صادق است. برای کمک به فردی سازی درمان ، زیر طبقه بندی ها در حال ظهور هستند که بیماران را به گروه های FIR و UIR طبقه بندی می کنند. مطالعات بررسی شده در اینجا حاکی از آن است که مردان مبتلا به سرطان پروستات FIR ممکن است دارای PCSM و میزان مرگ و میر همه علت مشابه با بیماران مبتلا به سرطان کم خطر پروستات باشند و بنابراین ممکن است نامزد AS ، بدون ADT کوتاه مدت یا جالب توجه SDRT باشند. به علاوه ADT کوتاه مدت. در مقابل ، این مطالعات نشان می دهد که بیماران مبتلا به بیماری UIR دارای PCSM و میزان مرگ و میر همه علل مشابه بیماران مبتلا به سرطان پرخطر پروستات هستند. این بیماران UIR مطمئناً نامزد AS نخواهند بود و در واقع ممکن است علاوه بر SDRT یا DERT ، به ADT طولانی مدت نیاز داشته باشند. با این حال ، شواهد سطح 1 که از این نتایج اولیه حمایت می کند قبل از توصیه می شود تغییرات اساسی در الگوی درمان.